SİCKLE CELL ANEMİA & ATAXİA TELANGİECTASİA

SICKLE CELL ANEMIA

Sickle cell anemia hemoglobin S adı verilen anormal bir hemoglobin türü yüzünden oluşan bir genetik hastalıktır. Otosomal resessif bir özellik olarak kalıtlanır. Daha çok Afrika kökenli insanlarda yaygındır. Yaşam boyu süren akut krizler ve hastalıklara yakalanma eğilimin artması sonucu oluşan bir çok komplikasyonla karakterize edilebilir. Sickle cell anemialı bir hastanın kırmızı kan hücreleri yarım ay ya da orak şeklinde ince uzun bir yapı kazanırken normal kan hücreleri bikonkav diskler şeklindedirler.

Sickle cell anemia kalıtsal bir kan hastalığıdır. Temel olarak kronik anemi ve periyodik acı çekme bölümlerinden oluşur. Hastalığın altında yatan problem bir kan proteini olan hemoglobindir. Hemoglobin kırmızı kan hücrelerinin yapısında bulunur ve akciğerlerden vücudun diğer kısımlarına oksijen götürür ve dokulardan aldığı karbondioksiti de akciğerlere geri getirir. Sickle cell anemiada hemoglobin moleküllerinin yapısı değişmiş ve bozulmuştur.

Yaklaşık olarak 120 gün yaşayan normal kırmızı kan hücrelerinden farklı olarak sickled kırmızı hücreler 10-20 gün yaşarlar, yerlerine yenileri yeterince hızlı yapılamadığı için de anemi denilen kanın kırmızı hücrelerinin eksik olması durumu ortaya çıkar.

Hastalığın moleküler temeli : Sickle cell geni glutamic asit yerine valin amino asidinin geçmesine neden olan bir nokta mutasyon sonucu oluşur. Sickle cell anemia ya neden olan mutasyon elli yıldan fazla bir zaman önce tanımlanmıştır. Bu mutasyon kırmızı kan hücrelerinde bulunan hemoglobinin yapısının değişmesine neden olur. Hemoglobinin beta zincirinde normalde glutamic acid bulunması gereken pozisyonda (amino ucundan başlanarak sayıldığında altıncı amino asit) valin amino asidi bulunur. Amino asidin yüksüz ve hidrofobik bir side chain olan valinle yer değiştirmesi hemoglobinin daha az çözünen bir yapı kazanmasına neden olur. Sonuç olarak hemoglobin kristal benzeri yapılar oluşturma eğilimi göstererek kırmızı kan hücrelerinde şekil değişikliğine neden olur.

Bu iki hemoglobinin amino asit dizilişleri şöyledir:

Hb A : val- his- leu- thr- pro-glu- glu- lys
Hb S : val- his- leu- thr- pro-val – glu- lys

Glutamic asit sentezleyen triplet kodonun ikinci sırasında bulunan tek bir bazın yer değiştirmesiyle valin amino asiti elde edilebilmektedir:

Amino asit mRNA code
Glutamic asit GA ( A or G )
Valine GU ( U,C A or G)

Hastalık damalarda hemoglobin oksijeni saldıktan sonra belirginleşir. Oksijenini salan kırmızı kan hücreleri orak şeklini alarak kan akışının yavaşlamasına neden olur ve küçük kan damarlarına kan gitmesini önler. Bu da besinsiz ve oksijensiz kalan dokularda hasarlara yol açar. Bu aşamada hasta acı nöbetlerine girer.

Normal bireylerde bulunan hemoglobin, hemoglobin A ( Hb A) adını alır. Sickle cell anemia hastalığı görülen bireylerdeki hemoglobin ise sickled hemoglobin olarak da bilinen hemoglobin S (Hb S)dir. Sickle cell trait bir bireyde hem Hb A hem de Hb S bulunması durumudur. Sickle cell trait Afrika kökenli Amerikalılarda her yüz kişiden sekizinde görülür. Bu heterezigot bireyler hem normal beta proteini hem de anormal beta proteini üretirler. Bu insanlar çok ağır egzersizler yapma veya denizden çok yüksek olan bölgelerde bulunma sonucu oksijen azlığı yaşamadıkça hastalıkla belirtileri göstermezler. Sickle cell trait li bireyler normal olarak semptomlar göstermezler ama sickle hemoglobin genini çocuklarına geçirebilirler. Bu insanların yaşam süreleri de normal insanlarla aynıdır fakat sickle cell anemialı hastalar genelde kısa yaşarlar.

Bir birey sadece hemoglobin S taşıyor ve hemoglobin A taşımıyorsa, yani hemoglobin S taşıma yönünden homozigotsa o kişi sickle cell anemia hastasıdır denir.

Hastalığa klinik bakış açısı : Hastalık kalıtsal olmasına ve bireyde doğumdan itibaren bulunmasına rağmen, semptomlar genellikle ilk dört aydan önce gözlenmez. Sickle cell anemia, hasarlı kırmızı kan hücreleri bozulduğunda (hemolitik kriz) ve kemik iliği bu hücrelerin yerini alacak yeni hücreler üretemediğinde yaşamı tehdit eder bir hale gelir. Birbiri ardına oluşan krizler böbrek, akciğer, kemik, karaciğer ve merkezi sinir sistemi hasarlarına yol açar. Orak şeklindeki hücreler damar içinde bikonkav diskler şeklindeki hücreler gibi serbest ve etkili bir biçimde dolaşamazlar hatta bazı damarlarda kan akışını tıkarlar. Besin ve oksijenin iletilemediği bölgelerde oluşan doku hasarları ve kan akışının bloke edildiği damarlar akut ve acı verici süreçlerin oluşmasına neden olur. Bu krizler hastaların %70 inde gözlenir, saatler ya da günler sürebilir. Bazı hastalar birkaç yılda bir bu tip krizlere girerken bazı hastalar ise bir yılda birçok kez krize girebilirler.

Sickle cell anemia lı hastalar menenjit gibi hayatı tehdit edici bakteriyel enfeksiyonlara yakalanma eğilimi içindedirler. Enfeksiyonlar hastalığı hızlandırırlar ama ölümlerin ana nedeni çoğunlukla krizler değil enfeksiyonlardır.

Sickle cell anemia herkeste aynı şekilde kendini göstermez. Bazı insanlarda semptomlar çok hafif atlatılabilirken bazılarında ise çok ağır semptomlar gözlenir. Buna rağmen problem hep aynıdır: orak şekilli kan hücreleri dar kan damarlarını tıkayıp kanın akışını engeller.

Bu olay bir çok durumun ortaya çıkmasına neden olur:

– El-Ayak sendromu:Bu genelde çocuklarda sickle cell anemia nın ilk sendromudur. El ve ayaklardaki damarlar tıkanır, bu da, bu organlarda şişmeye ve acı hissine neden olur.

– Anemia belirtileri: Aşırı yorgunluk, nefes darlığı ve ciltte solgunluk .

– Acı : Daha öceden tahmin edilemeyen bir şekilde sickled kan hücrelerinin oksijen iletimini engellediği herhangi bir organda ya da eklemde acı hissi oluşur. Acı sickle cell anemia nın çocuklarda ve yetişkinlerde görülen en belirgin özelliğidir.

– Göz problemleri : Gözün görüntüyü alan ve ileten kısmı olan retinaya yeterli besin ve oksijen gitmediğinde körlüğe kadar gidebilecek hasarlar meydana gelebilir.

– Sarılık: Kırmızı kan hücrelerinin çok hızlı bir şekilde yıkımından kaynaklanır, derinin ve gözlerin beyaz kısımlarının sarı bir renk almasına neden olur.

– Büyüme yavaşlaması: Büyümede ve ergenliğe girişte gecikmeler gözlenir bunun nedeni yeterince kırmızı kan hücresine sahip olunmamasıdır.

– Enfeksiyonlar : Sickled kan hücrelerinin dalağı tahrip etmesi sonucu bağışıklık sisteminin zayıflamasından dolayı hastalar enfeksiyonlara daha kolay yakalanır hale gelir.

– Felç : Genellikle çocuklarda gözlenir. Hatalı hemoglobin kırmızı kan hücrelerinin yapısını değiştirerek kan damarlarının duvarlarına yapışmalarına neden olur. Bu eğer beyin bölgesinde meydana gelirse beyine yeterli kanın iletilmesini engelleyeceğinden felçlere neden olur.

Hastalığın önlenmesi: Sickle cell trait ve sicle cell anemia kalıtsaldır. Nesilden nesile genler sayesinde aktarılabilirler. Eğer çiftlerden biri sickle cell trait taşıyıcısıysa (AS) ve diğeri de normalse (SS), doğacak çocuklar %50 şansla sickle cell trait taşıyıcısı olurlar ya da %50 şansla normal hemoglobin taşırlar. Sickle cell anemia sadece iki sickle cell trait taşıyıcısının birlikte bir çocuk sahibi olması sonucu ortaya çıkabilir. Her iki kişi de sickle cell trait taşıyıcısıysa doğacak çocuklar %25 şansla normal hemoglobine sahip olurlar, %50 şansla sickle cell trait taşıyıcısı olurlar ve %25 şansla da sickle cell anemia hastası olurlar. Bu yüzden genetik danışmanlık sickle cell trait taşıyıcıları için önerilen bir yöntemdir. Genetik danışmanlık sırasında %25 bir olasılıkla hastalığa sahip çocuklar oluşturabilecek AS x AS bireylere öneriler sunulur. Prenatal teşhis bunlardan biridir. Prenatal teşhis metotları son birkaç yılda geliştirilmiştir ve riskte olan her çifte uygulanabilir hale gelmiştir.

Hatalı hemoglobin geninin oluşmasına neden olan mutasyon binlerce yıl önce Afrika, Akdeniz, Orta Doğu ve Hindistan’da meydana geldi. O sıralarda sıtmanın öldürücü bir formu olan Plasmodium falciparum malaria yaygındı ve bu hastalık binlerce insanın ölümüne neden oluyordu. Yapılan araştırmalarda sickle hemoglobin geni bulunan hastaların sıtmaya yakalanmadıkları gözlendi. Araştırmalar bu bölgelerde ebevynlerinin bir tanesinden sickle cell geni alan bireylerin yani sickle cell trait taşıyıcılarının diğer bireylere göre bir seçilim avantajı kazandıkları belirlendi. Yani sickle cell geni bakımından heterozigot olanlar (AS) homozigot normal hemoglobin taşıyan ve malariaya yakalanan bireylere göre ve de homozigot olarak sickled hemoglobin taşıyan ve sickle cell anemia ya yakalanan bireylere göre bir seçilim avantajı kazanmışlardır. Bu “heterozigot avantajı” olarak bilinir.

Hastalığın tedavi yöntemleri : Sickle cell anemia nın şu anda kesin olarak bir tedavisi bulunmamaktadır. Bu yüzden de terapilerin genel amacı krizler sonucu ortaya çıkan semptomları kontrol altına almak ve düzenlemektir. Kriz sırasında yatak istirahati önerilir. Bunun amacı enerji harcanmasının azaltılması ve oksijen seviyesinin artırılmasıdır.

Oksijen seviyelerinin düzenlenmesi asitliğin düzenlenmesini sağlar ve hücrelerin normal şekillerini korumalarına yardımcı olur. Hücre üretiminde önemli olan folic acid hızlı hücre üretimi için gereklidir.

Ayrıca krizler damardan veya ağızdan sıvı verilmesiyle kanın viskozitesinin azalması sağlanarak önlenebilir. Hastalar genelde üreyi consantre edemezler ve üre normalden fazla suyla atılır. Bu da kanın viskozitesinin artmasına neden olur. Kan viskozitesi artarsa da kanın damarda hareketi yavaşlar ve gerekli besin ve oksijen hücrelere iletilemez.

Bugün hastalığın tedavi edilmesinden kullanılabilecek güvenli bir ilaç bulunamamıştır. Son zamanlarda hydroxyureanın sickle cell anemialı hastalara verilmesi ile bir takım deneyler yapılmıştır. İnsan vücudunda üretilen hemoglobinin %1i fetal hemoglobindir ( Hb F).

Bu ilaç da fetal hemoglobin üretimini artıran bir ilaçtır. Bu ilaç acı verici krizlerin sayısının azalmasını sağlar ama yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bunun nedeni uzun süre kullanıldıktan sonra lösemiye neden olabilmesidir. Bu yüzden de sadece çok büyük riskli hastalarda kullanılması önerilmektedir.

ATAXIA TELANGIECTASIA

Ataxia telangiectasia pek yaygın görülmeyen genetik bir nörolojik bozukluktur. Çok sık görülmemesine karşın dünya genelinde her populasyonda bulunabilir. Ortaya çıkma sıklığı 1/40.000 ile 1/100.000 arasındadır. Birey doğumda da hastalığı taşımasına rağmen hastalık kendini ilk olarak çoçukluğun toddler evresinde( yeni yürümeye başlanan evre) belli eder. Beynin motor kontrol bölgesi olan cerebellumda giderek artan bir hasara neden olur, bu da denge ve koordinasyon eksikliğine yol açar.

Ataxia telangiectasia (AT) otozomal resessif olarak kalıtlanan bir genetik hastalıktır. Hastalığın adı ataxia ve talangiectases terimlerinin birleştirilmesiyle oluşturulmuştur. Ataxia koordinasyon yeteneğinin azalması, telangiectases ise damlarların anormal bir şekilde genişleyerek ağsı bir görüntü alması demektir. Vücuttaki bir çok dokuyu ve sistemi etkiler. Nörolojik kabiliyet azalması, koordinasyon bozuklukları, damarların anormal olarak genişlemesi, bağışıklık sistemi bozuklukları ve buna bağlı olarak da lösemi gibi birçok tehlikeli hastalığa yakalanma riskinin artması ve radiosensitivitenin yani radiant enerjiye olan hassaslığın artması gibi bir çok semptomun varlığıyla karakterize edilebilir.

ATM adı verilen bir gendeki mutasyonlar sonucu oluşur. ATM geni on birinci kromozomun uzun kolunda bulunur(11q22-23). En belirgin semptomlarından biri damarların genişleyerek belirginleşmesidir. Bu, gözün beyaz kısımlarında, derinin burun ve kulak gibi belirli kısımlarında belirgin bir şekilde görülebilir. Ayrıca deri güneş ışığına maruz kaldığında normal olmayan pigmentleşmeler gösterir. İkinci önemli bir semptom da çocukluğun ilerleyen aşamalarında görülen hareket koordinasyonunun azalmasıdır.

ATM proteinin asıl görevi DNA hasarlarına karşılık hücrede oluşan hücresel cevapların oluşumunu sağlamaktır. ATM geni mutasyona uğradığında , bu hücresel sinyal ağları çalışmaz ve hücre DNA daki hasarı gidermeye yönelik cevapları doğru olarak veremez.

Hastalığın teşhisi : AT li çoğu çocuk yürümeye başladıkları zamana dek normal görünürler. Toddlerların yürümeye ilk başlama aşamalarında çok dengeli olmaları beklenmez ama AT ile birleştiğinde bu denge eksikliği giderek kötüleşir ve hastalar yardım olmadan yürüyemez hale gelir, tekerlekli sandelye kullanmak zorunda kalırlar. Konuşma kötüleşir ve göz hareketlerini düzenlemede sorunlar ortaya çıkar.Cerebellumun dejenere olmasıyla artan koordinasyon bozuklukları çoğu AT hastasının yemek, içmek gibi basit işleri bile yardımsız yapamamasına neden olur. Hastaların çoğunda bağışıklık sisteminin zayıflamasından dolayı sık sık solunum yolu enfeksiyonları görülmeye başlar. Saçların beyazlaması gibi erken yaşlanma belirtileri görülmeye başlar. AT li insanların x ışınlarında bulunan çeşitteki radyasyona hassaslıkları artar. Kanser tedavisinde kullanılan ana yöntemlerden biri ışın tedavisidir. Bu yüzden de AT li hastalara tedavi sırasında özen gösterilmelidir.

Hastalığın moleküler temeli : 1995 yılında Tel Aviv’de bir grup araştırmacı AT den sorumlu olan geni buldu. Bu gen ATM proteinini kodlayan gendir. ATM proteininin hücre döngüsünün regulasyonunda ve hasarlı DNA üretiminin engellenmesinde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.

AT li hastaların hücrelerinde ATM proteini bulunmaz. Ayrıca ATM diğer regulatör proteinlere de mesaj iletiminde görevlidir. Yokluğu mesaj iletimini engeller, bu yüzden de vücudun birçok farklı sistemi olumsuz yönde etkilenir.

Hastalığın önlenmesi : AT otozomal resessif olarak kalıtlanır. Nesilden nesile genler sayesinde aktarılabilmektedir. Yani AT hastası , ebevynlerinin her ikisinden de birer kopya hasarlı gen almıştır. Çoğu insanda hasarlı genler bulunabilir ama hasarlı genin yanında bulunan normal gen hasarlı geni baskılar ve hastalığın fenotipte ortaya çıkmasını engeller.Bu tip bireylere taşıyıcı bireyler adı verilir. Hatalı AT genini taşıyan fakat hastalığı fenotiplerinde göstermeyen taşıyıcı bireyler çocuk yaptıklarında doğacak çocuklar %25 olasılıkla sağlıklı, %50 olasılıkla taşıyıcı ve %25 olasılıkla da hasta olurlar. Bu yüzden taşıyıcı bireyler çocuk sahibi olmak istediklerinde genetik danışmanlıklara başvurmalıdırlar. Prenatal test yöntemleri klinik olarak uygun yöntemlerdir ve DNA mutasyon analizi ya da ailedeki bireylerin moleküler teşhisleriyle bağlantılı bir analiz yapılarak gerçekleştirilebilir. DNA mutasyon analizi ilk önce ailedeki spesifik hastalık yapıcı mutasyonların incelenmesi şeklinde yapılmalıdır.
Eğer iki hastalık yapıcı mutasyona rastlanırsa uygun prenatal teşhis testleri riskte olan aile bireylerine uygulanabilir.

Epidemolojik çalışmalar AT taşıyıcılarının kanser özellikle de göğüs kanseri riskinin arttığını göstermiştir. Kalp krizi riskinin de AT taşıyıcılarında arttığı düşünülmektedir. In vitro çalışmalar taşıyıcı bireylerin de ortalama seviyelerde de olsa radyosentivitesi olduğunu göstermektedir. Bazı heterozigotlarda da ortalama değerlerde ATM proteini bulunur. ATM heterozigotlarında kanser ve radyosensitivite riski olup olmadığı sorusu tam olarak çözümlenememiştir

Hastalığın tedavisi : Nörolojik bozuklukların ilerlemesinin engellenmesi ya da bağışıklık sistemi bozukluklarının düzeltilmesi dışında etkili bir terapi şekli geliştirilememiştir. ATM geninin baz sırasının belirlenmesi ve klonlanmasıyla tedavi tekniklerini geliştirici araştırmalar yapılmaya başlanmıştır. Bunlar gen terapisi, ilaç dizaynı ve fonksiyonel proteinin doğrudan değiştirilmesini içeren araştırmalardır. AT ile ilgili çalışmalar kanser, nörodejenerasyon, bağışıklık sistemi bozuklukları ve yaşlanma süreçleri ile ilgili yapılan araştırmalarada bilgi sağlayarak anlaşılmalarına yardımcı olmaktadır.

KAYNAKLAR

Scriver, C.R., Beaudet A.L., Sly, W.S., Valle, D. The Methabolic Basis of Inherited Disease.7th edition. Mc-Graw Hill Inc.(1995). volume III. p.3467-3473, 3430-3439, 4410.
Emery, A.E.H., Rimoin, D.L. Principles and Practice of Medical Genetics. 2nd edition. Churchil Livingstone(1991) . volume II. p. 1324-1329.
Thompson, J.S., Thompson, M.W. Genetics in Medicine . 4th edition. WB Saunders Company, Pheledelphia(1986). p. 161, 130, 307, 84-93.
Marx, Jean L. A revolution in Biotechnology. Cambridge University Press(1989). p.172-180.
Benjamin, C.L., Garmon, G., Funston, J. Human Biology . Internal edition. Mc-Graw Hill Companies(1997). p. 234-5, 508-9, 33.
Trent,R.J. Molecular Medicine. 2nd edition. Churchill Livingstone(1997). p.128,132.
National Center for Biotechnology Information. www.ncbi.nlm.nih.gov
Medlineplus Health Information. www.medlineplus.gov